反反复复,新冠病毒生命力为什么如此“顽强”?

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编者按:疫情爆发已过去两年,全球各个国家都受到巨大冲击,如今虽逐步放开防疫措施,仍然反复的疫情给人们安稳生活带来的影响似乎无休止,而新冠究竟为什么生命力如此”顽强“,从医学的角度一起来看看。

两年来无情的新冠肺炎病毒(SARS-CoV-2) 不分国界,不分人种,不分宗教与信仰,恶劣的突击人类社会,將疫情在全世界蔓延对人类造成了严重的伤害。无论对公共卫生,人的身心健康,生命安全,都起了严重的危害。新冠肺炎疫情也影响了世界经济的操作,缓慢经济发展,疫情的猛击加上美国主导的贸易战,致使全世界国际秩序,经济规则的混乱。当前新冠肺炎疫情恶劣的程度,是近年代来全球瘟疫史上最严重的一次。新冠肺炎病毒在世界一波末停,另一波又起的不断扩散。随着病毒不停的产生变种,新冠肺炎病毒的感染力及其对人体致病的迅速也是越来越惡劣,这对预防医学,治疗疾病,及疫苗研制工作者都是一个极大的挑战。新冠疫情也严重的增加对社会各行业的压力及经济的负担。经济上比较薄弱的国家,在这无情疫情的冲击下,无从应对,只好让病毒在没有约束的情況下继续延蔓。病毒能更加迅速的感染人类,产生更多的突变。病毒以新突变的形态,不仅能在本土继续的扩散,也能倒流回到前富有国度,卷土重來。突变了又再突变的病毒对全人类似乎是永无止境的威胁。
A:人畜共患的冠状病毒 Zoonotic Coronavirus
由冠状病毒基因核酸的排列与组合,可以推断,冠状病毒存在于世间,已有8000到一万年的历史,这是一个漫长的历史过程,在这时期人类受到该病毒伤害的程度不得而知,只是到了近代,随着生物科学技术的发展,在60年代科学家发现了细胞培养(Tissue Culture technique)技术,利用细胞培养技术能有効的生产多种病毒疫苗。同时细胞培养技术也可以用来分离感染人类的病毒和檢测病毒的特性。第一种感染人类造成呼吸器官疾病的冠状病毒,HCoV-229E便是在1962年用细胞培养技术(kidney tissue culture)分离出来的。随着细胞培养技术的发展,体外培养呼吸器官的技术(Human embryonic Tracheal Organ Culture Technique, OC)也成功的建立了。应用OC技术,另一人畜共患病毒,HCoV -OC43也被分离了出来。接着下来,其他普通感冒性的冠状病毒,也接二连三的被发现了。
经过不断的探索有关冠状病毒最初的来源,发现到能感染人类的大部分人畜共患病毒是来自蝙蝠,也有一些冠状病毒其最初的寄主是鼠类。这些病毒很可能经过了基因的突变,再经过1或2种不同动物的寄主才转移到人类,主要感染人类呼吸器官或肠道及其他器官,对人类造成不同程度的伤害。
目前已知能够感染人类的人畜共患病毒有七种:
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图片1: 源自wikipedia.org/ coronavirus.
其中五种病毒的原始寄主是蝙蝠,另外两种病毒的原始寄主是鼠类。
人们根据它们感染人类时被发现的年代,原始寄主是蝙蝠的冠状病毒分别如下:
HCo…V-229E, (1962),
SARS-CoV-1 (2002),
HCoV-NL63 (2004),
MERS-CoV (2012),
SARS-CoV-2 (2019).
原始寄主是鼠的是 ,
HCoV-OC43 (1967),
HCoV-HKU1 (2005).
七种人畜共患的冠状病毒中,比较恶劣伤害人类的冠狀病毒多数是来自蝙蝠。蝙蝠是飞行哺乳动物,体内除了与其共生存的冠状病毒外,也有其他不同种类非冠状病毒与其共生。这些寄生于蝙蝠体内的各种病毒,都适应了蝙蝠体内的环境,不会伤害蝙蝠,对蝙蝠来说,这些病毒都是良性的。
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图片2:网络图片
蝙蝠平常除了睡眠之外,每天都会有飞行的习惯。蝙蝠飞行时,体内温度升高,平时可以达到摄氏41度以上。体温的升高,对蝙蝠的生存是很有利的。蝙蝠是通过体内的高温,来清理和淘汰许多耐不了高温的的病菌与病毒。
原始寄主是蝙蝠后又转移感染人类的五种冠状病毒,其实是自然的、经过蝙蝠高体溫的选择而生存下来的病毒。
冠状病毒由蝙蝠高体温的环境跳越到人体,人体的溫度是摄氏37度,比较上,人的体温是更适合病毒的繁殖与生长(注:在实验室里,冠状病毒在摄氏37度的温箱里生长的特別快)。那些能长期寄生在高体温蝙蝠体內的病毒可能是已经失去了毒性,或者在长期被高温压制下,病毒也不容易发挥毒性。当有机会跳到人体内,病毒似乎是得到了解放,能在没有高温约束的环境里发揮其毒性,产生凶猛的病变。
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图片3:电子显微镜下的冠状病毒,病毒颗粒为90-120 nm。图片源自wiki/coronavirus
七种冠状病毒中,其中四种病毒;Corona 229 E, HCoV NL 63, HCoV-OC43,HCoV-HKU1,对人体的伤害程度是比较温和的,它们感染人的上呼吸器官(鼻,咽,喉,图片4)只引起轻微的普通感冒病症,只是少许的发烧,流鼻涕和打噴嚏。只在很少的情况下,才会延续到下呼吸器官感染。
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图片4,网络图片:人的呼吸系统分为上呼吸道与下呼吸道:感染人类的七种冠狀病毒中,其中四种比较温和的是以感染人上呼吸器官为主。另外三种比较恶劣的病毒则会感染下呼吸道,造成严重的肺炎甚至死亡。
其余三种源自于蝙蝙的冠状病毒是比较恶性的;它们是2003年的SARS-1, 2012-13年的MERS,及目前已经蔓延近两年,还继续在突变,感染人类的新冠肺炎病毒SARS-2 (COVID-19病毒)。SARS-1及MERS两种冠状病毒对人的杀伤力度很強;SARS-1的死亡率是14% (WHO统计), MERS的死亡率是32.7%,但是它们的感染力相对上是比较弱的,只蔓延到数个国家,成不了国际流行性的大传染病(not a global pandemic)
新冠肺炎病毒COVID-19的感染力就有很大的不同;目前已传播到全世界180个国家,超过两亿的世界人口中了感染,超过420万人死亡。受到COVID-19病毒的感染人数及造成死亡的人数目还是在继续的增长中。在所有七种冠状病毒中只有SARS-2新冠肺炎病毒造成全球性的大传染病。
B:新冠肺炎病毒 COVID-19 (SARS-CoV-2 virus)
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图片5:冠状病毒的结构是由RNA, S蛋白,N蛋白,E蛋白及M蛋白组成(左)。S蛋白(右)是由三蛋白聚体(trimer)组成. Trimer上端(黑点)是病毒与人接受体(ACE-2)结合时最主要的区域RBM。源自 NCBI网络。
新冠肺炎病毒是属于RNA病毒;在所有的RNA病毒中,新冠肺炎病毒的基因是最大的,它是由三万个核酸组成一单线、正性的RNA基因( Consists of 30,000 Nucleotides )。病毒的RNA是与病毒的核蛋白(N蛋白质)组合成螺旋式的核衣壳(Helical Nucleocapsid) (图片5左)。核衣壳是处在病毒被膜(Envelope)的中心。病毒的被膜是由病毒的三种结构性蛋白质;M蛋白质,S蛋白质及E蛋白质联合组成(图片5,左)。在所有病毒结构性的蛋白质中(S, N, M, E. ), S蛋白质( Spike protein)扮演重要的角色,病毒是通过它的S蛋白质来启动对人的感染。S蛋白质突露在病毒外膜,形成冠状的突出蛋白体。当病毒开始感染人时,人体內的蛋白分解酵素(FURIN Enzyme)即会将病毒的S蛋白切开成S1及S2两段。S1中的氨基酸肽分子的结构与排列程序决定病毒对人的感染力度(这也是病毒重要突变的部位)。因为病毒是靠S1来附属到人体细胞表面上的ACE-2接受体。当此结合一形成,S蛋白的S2(图片5右)即能溶解人体的细胞膜,打开了细胞膜,随之便让病毒的所有蛋白质及RNA基因进入细胞内,病毒便能开始在细胞内繁殖了。
S 1蛋白质有一个受体结合域(RBD),是由222个氨基酸组成。RBD中有71个主要的氨基酸组成受体結合主域RBM(图片5右蓝点)
病毒通过RBD及RBM的氨基酸与人接受体ACE-2的氨基酸相结合是病毒感染人的先决条件。病毒与ACE-2氨基酸接合的力度,是与病毒对人不同程度的感染性有关。目前各种突变病毒对人的感染越耒越恶劣,都是因为病毒座落在RBD尤其是在RBM氨基酸的改变,印度发现到极恶劣的Delta病毒能极凶猛传播的能力是因为病毒在这RBM中两个氨基酸的突变(L452R, E484Q)。这些突变帮助病毒能够更猛烈的攻击,同时也容易逃避抗体的对抗(图片6)
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图片6:网络图片。Delta病毒最主要的突变是有两个氨基酸,L452R及E484Q的突变,这两个突变都发生在病毒S蛋白的RBM (与人细胞ACE-2接合的主区)。
C:社交管制与病毒突变Social Restriction and Viral Mutation
COVID-19和所有的RNA病毒一样,COVID-19病毒的基因是不稳定的。病毒感染人体后,每次在细胞内进行复制RNA时,常会出现差错:RNA病毒可能排错核酸组成的序列,有时也会遗漏一至多个核酸的组成(Misplace and/or Nucleotides deletion),因为这样的差错造成了突变。病毒基因突变的几率是与病毒的生長与繁殖的次数成正比的关系。
因此当COVID-19疫情来临时,即时控制疫情是非常重要的。假如没有严格的控制疫情,正如在疫情的初期,在英国、美国和巴西,疫情的后期在印度、印尼甚至马来西亚,新冠病毒不单单可以无约束的随意感染人类,病毒也可在人体内无限制的繁殖,造成无约束的突变。
新冠肺炎病毒的结构,型态及性能,都是由病毒的基因(RNA or DNA)来决定的。新冠病毒的基因,是由不同数量的核酸排列成不同的片段而形成。这些不同片段的基因,就是病毒各种蛋白质的代码,从代码指定的信息,编制出与病毒有关的结构性和非结构性的蛋白质。病毒结构性的蛋白质是形成病毒的结构及病毒的型态。非结构性的蛋白质酶(Enzymes)是主使病毒的繁殖及病毒的毒性功能。
组成病毒结构主要的蛋白质有S蛋白,E蛋白,M蛋白及N蛋白(下图:病毒基因图)
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图片7:结构性蛋白基因(S, E, M, N.)与非结构性蛋白基因(orfs)。结构性的蛋白氨基酸的数量(S = 1282 aa, E= 75 aa, M=222 aa, N=1259 aa, RBD= 223aa, RBM= 72aa,
S = 1282 aa, M=222 aa, E= 75 aa, N=1259 aa, RBD= 223aa, RBM= 72aa)
这些都是最主要的蛋白质,缺一不可。S蛋白是座落在病毒表面的剌突体(Spike Protein), 病毒是依靠S蛋白,结合到人体细胞表面的接受体(ACE-2) 而开始对人类的感染。
疫情失控导致病毒突变,影响病毒对人类的感染性及感染力度,通常感染的力度是与病毒S蛋白突变的程度有关。在病毒的四种结构性蛋白质中,S蛋白与N蛋白影响的的突变率比较高,分别为S48% , N39%. M蛋白与E蛋白受影响的突変率比较低,分别为M9%, E蛋白比较稳定,受影响的突变几率是在4%左右。
病毒非结构性的蛋白质基因(ORFs等)比较稳定,很少突变。病毒非结构性的基因主要是刺激病毒酶(enzymes)的产生,病毒酶的功能是引导病毒的繁殖,行使病毒对人破坏的毒性。假如病毒丧失了制造非结构性的蛋白质,病毒就将失去了宅的毒性,也失去了生存的能力。
D:突变病毒的替换 Replacement of Mutant Viruses
新冠肺炎病毒自从在2019年底在中国武汉被发现以来,病毒的基因就已经过了上百上千次的突变;大部分的突变没有明显的改变病毒的毒性,对人並不会有什么大的影响,可是近二十个月内,先后有数次(大约有十次)的突变对人类产生比较显著的伤害。新冠病毒最早期的突变是发生在2019年底至2020年初,中国病毒学家发现到最初傳播的新冠病是“S”病毒,S是组成病毒22种氨基酸一,称“Serine,S ”的氨基酸。S氨基酸是座落在新冠肺炎病毒基因的末端(ORF 8)段,病毒在人体内生长复制时出了差错,S氨基酸 被“L ”氨基酸取代了,只是一个氨基酸的差異,病毒就产生了突变,分出了 “L ”毒株。S与L两毒株同时在中国传播。比较上L病毒的感染力与致病力比S強得多;L与S两病毒都能在人与人之间同时的感染。L病毒的传染速度快,患者由轻微的症状可以很快的恶化造成肺炎甚至死亡。当时虽然还设有完成疫苗的研制,为了避免疫情的恶化,中国官方即採取严厉的公共卫生管制措施,很快的,惡劣的L病毒即被控制了下来,L病毒也就慢慢的消失了。
2020年初流行于中国的新冠肺炎病毒(SARS-CoV-2)几乎只有原始的新冠肺炎病毒D614品种,与此同时(或之前), D614新冠肺炎病毒也在欧美蔓延。在欧美由于没有严格的社会管制措施,D614病毒产生了突变,突变的地方是座落于病毒S蛋白质基因的614的部位,在614 原有的D氨基酸被G氨基酸取代。由于G氨基酸的介入,G氨基酸松弛了(Loosen The S protein)病毒S蛋白质的结构,使病毒更容易和人细胞的接受体(ACE2 )结合,增加病毒的感染力(下图)
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图片8: Nature网络图片。图片显示,病毒在S蛋白氨基酸614部位的D氨基酸被G氨基酸取代后,病毒对人的感染力即加倍的増加。
G614变种实际上是在2020年1月中就开始在欧洲/英国流行,当时G614是佔总体疫情的5%左右,95%的疫情是因D614的感染所造成的。由于G 614变种的传播力強,在六个星期内,似乎60%的英国疫情都是因为G614的感染而形成的。到了2020年6月中,D614被突変的毒株G614取代了,清一色的疫情都是因G614的感染而造成的(图片9)
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图片9:网络图片。
2020年12月,英国又出现了一新突变,这突变是发生在英国东南部,G614病毒突变成B.1.1.7.,也称为Alpha variant病毒。Alpha病毒最主要的突变是N501Y的突变,N501Y指的是病毒S蛋白质在RBM地区的501部位,原本的N氨基酸被Y氨基酸取代。N氨基酸与人的ACE-2本来是有少许互相排斥的作用,现被Y氨基酸取代,而Y氨基酸与人的ACE-2接受体是比较亲密些,增加病毒S蛋白与ACE-2接合的力度,促使Alpha变种有高出70%的感染力。除了N501Y突变之外,Alpha病毒也保留了G614部位的突变。此外Alpha病毒S蛋白的其他部位也有突变,该包括P681H。P618H的突变改变病毒S蛋白质的结构,提高病毒与细胞结合的适应度,帮助病毒更容易渗透入人细胞。Alpha的突变中也包括删除两处基因的氨基酸,H69/V70和部分在ORF1b氨基酸的删除,这部份基因的删除,能帮助病毒逃避人抗体的攻击及脱离被细胞免疫CTL的毁灭。
由于全球全面接种疫苗尚未到位,新冠病毒的突变加据感染力的新变种处处可见,可是病毒的突变也不一定全是坏事。
新加坡的良性新冠肺炎病毒 Benign SARS-2 in Singapore
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图片10:网络图片:SARS-CoV2的RNA基因组合图。变种病毒的基因在非结构性基因ORF7b – ORF8部位,缺少了382个核酸
发表在Lancet, August 18 2020, B. E. Young et al等科学家发現有一突变毒株(382 NTs deletion at ORF7b-ORF8)出现在新加坡:Young et.al.在2020年1月22日到3月21日期间,从七所医院总共收集了278名新冠肺炎病毒的病患者的资料,观察他们的病例时发现到有92名(72%)患者中的肺炎病症,是由原本病毒株(Wild-type, SARS-2,D614)的感染所造成的;29名(22%)是受到变种病毒的感染,这变种病毒的基因在ORF7b – ORF8部位之间缺少了382个核酸(见上图右上角,382 Nucleotides missing)。另外10名病患(8%)体内的病毒,有原始与突变的两种病毒(混合感染?),但再做进一步的探索,发现到这10名患者体內原本的病毒,也逐渐被变种病毒取代。变种病毒的感染症状都是比较温和,病症轻微不必住院治療,而且很快痊愈。从他们的观察报告可以推测,病毒基因的ORF8片段可能是含有对人类非常不利的基因,当这些基因表达时,会引起患者炎性细胞因子的增生(Inflammatory Cytokines Secretion ), 过多炎性细胞分孑(TNF, IL-6, IL-17)的分泌,会形成了致命的细胞分子风暴(Cytokines storms)。炎性的细胞因子,对人体内表层细胞,尤其是肺部呼吸细胞的破坏性是非常大的。
而在突变的病毒,在其ORF7-8中欠缺了382个核酸,此种的突变反而是好的,此突变品种是可考虑做为灭毒疫苗的好毒株。
许多现象显示,取代英国Alpha的病毒是印度超恶劣的Delta病毒株。
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图片11:网络图片
根据英国的数据,印度Delta病毒的感染率比起英國Alpha病毒感染率增加了七至十倍,病毒在人体内的生长率可比原本病毒高出1000倍。在英國(2021年2月) Delta病毒大约在两个月内(4月中至6月)就取代了Alpha病毒对人类的感染(图)。比起当初的疫情(2020年2月 ), G614病毒则经过四到五个月的时间才完全的取代D614病毒(图)。可见Delta病毒的传播速度比G614強得多。
组成病毒S蛋白质里面的氨基酸产生重要改变时,新的变种病毒便会产生。自从2020年疫情开始以來,似乎每两个月就会有新的变种出現(图片12)
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图片12:网络图片。近20个月的疫情中新冠病毒至少有超過10次重要的突变。突变的部位主要是在病毒的S蛋白。尤其是发生在S蛋白RBD及RBM的部位。
在所知的变种病毒: Alpha, Beta, Gamma, Delta, Epsilon, Delta+,lota. Lambda等等变种病毒,印度的Delta突种是极度恶劣的。Delta是在许多突变病毒突变中的再突变,Delta病毒最首要的突变是发生在最敏感与ACE-2接合的S蛋白主区RBM。在这主区有两个部位的突变,L452R及E484Q。L452R是Delta病毒特有的突变,另一突变E484Q,是在其他突变病毒(包括南非Beta,巴西Gamma,美国纽约B.1.512)E484K突变中的突变成E484Q。
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图片13:网络图片。印度的Delta病毒在RBM部位有两大突变(L452R及E484Q), E484Q的突变,是巴西Gamma及南非Bata E484K的突变中的突变。
由此可见印度Delta病毒具有顽強的侵袭力。近日Delta又增加了另一旁支Delta Plus。Delta Plus是在Delta所有的突变的基础上再增加另一突变K417N。这一突变与来自尼泊尔的新冠病毒有一定的关系。是否会更加強病毒的感染性,或者能更容易逃避人体免疫系统的管制,目前还在探索中。
E:疫苗的研发与免疫反应  Vaccines Development and Immunity
正当中国武汉病毒实验室,檢验出新冠肺炎病毒时,在第一时间即将病毒完整RNA基因组合与结构图公布于世;美国NIH便即时的根据新冠病毒基因的排列图,人工设计了能在人体內表达病毒S蛋白的疫苗,这就是新冠肺炎病毒Moderna制作的mRNA疫苗。在很短的时间(10个月)几乎完成了第三期疫苗的安全性及有效性的临床试验,被FDA批准应急使用。与此同吋,德国的Bio-N-Tech (mRNA),英国的Astra-Zeneca,罗斯的Sputnik,美国的Johnson and Johnson也先后分别研制了mRNA或者以腺病毒为载体的重组DNA疫苗(Adenovirus DNA recombinant vaccine)。无论是mRNA或者是以rDNA做基础的疫苗,都是以表达病毒的S蛋白的疫苗。而在中国制造的灭活疫苗就有不一样(Inactivated vaccine),灭活疫苗的成分除了与mRNA, rDNA一樣的能表达病毒的S蛋白之外,灭活疫苗还包括病毒其他结构性的蛋白质;E、M和N蛋白,也包括了非结构性的病毒蛋白(見图,ORFs)
自然界中,新冠肺炎病毒减染人类时,病毒是依赖其S 蛋白附属到人的呼吸道表面细胞的接受体(ACE-2)再进入人的细胞内,完成对人的感染。
为了防止病毒的感染,由灭活疫苗产生的的抗体只要能抑制病毒的S蛋白,阻止病毒接合到人的ACE-2接受体,必然可以预防病毒的感染。利用病毒S蛋白的代码(mRNA 或者rDNA )编制成疫苗注射入人体内,是让人的细胞根据病毒代码的信息,制造出类似病毒但没有毒性的S蛋白质。这种没有毒性的S蛋白质能引导人的免疫系统,制造专一对抗病毒的抗体及对病毒有毒性的T淋巴细胞(CTL)
人的免疫反应有先天性免疫及后天性的适应性免疫(Innate and Adaptive immunities )反应。通过注射疫苗,引起的免疫反应是后天适应性的免疫反应。
适应性免疫Adaptive immunity又分为两种:
体液免疫反应(Humoral immune response)
细胞免疫反应(Cellular Immune response)
病毒侵袭时,人的体液免疫(Humoral immunity)和细胞免疫(Cellular Immunity),分工合作的来对抗病毒的侵害。
1、体液反应主要的特点是产生抗体(Specific Antibodies)。让这些抗体包围住病毒的S蛋白,中和了病毒,阻止病毒接触到表皮细胞的ACE-2接受体,预防了感染(下图)
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图片14:网络图片。对抗病毒S蛋白的抗体,包围住病毒的S蛋白,阻止S蛋白接合到人的ACE-2接受体。抗体結合上了病毒RBD (右上)即能中和了病毒。抗体結合上了S蛋白的NTD(左上)。NTD的氨基酸结构形式是与所有冠狀病毒共享的。抗休对抗S蛋白的S2 (左下),可以阻止病毒溶解人的细胞膜。
2、疫苗也引起人的“细胞免疫”反应,(Cellular Immune response)。细胞免疫主要的是激活人体的CD8淋巴细胞,让它扩张形成了“有细胞毒性的淋巴细胞” (Cytotoxic T Lymphocyte) CTL也称作T Killer cell,主要的功能是消灭及清理已被病毒感染的细胞,阻止病毒产生病变造成疾病的恶化(下图)
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图片15:图片显示被病毒感染的细胞(左)通过自身的MHC1表达病毒正在复制中的任何蛋白质到细胞表面时,T-Killer CTL便即刻的扣住MHC-1中的病毒蛋白,随后便分泌醇素(中)在细胞膜上击洞,同时由洞口注射毒液Granzyme。Granzyme将细胞核中的DNA切碎(Apoptosis),消灭被病毒感染的细胞(右)。源自Pearson Education Inc. Publishing as Pearson, Benjamin, Cummings.
接受核酸疫苗mRNA疫苗,或rDNA疫苗,或灭活疫苗的接种,这三种疫苗自然的会引导人的免疫系统产生对抗病毒S蛋白的抗体及CTL,专一杀灭表达S蛋白的被感染的细胞。可是,当病毒感染的细胞,表达在细胞膜上的不是S蛋白,而是病毒的其他结构性蛋白或者非结构性的蛋白(来自ORFs的蛋白质),在此情形下,能杀灭被病毒感染的细胞的CTL只能是来自接受灭活疫苗的接种者,因为灭活疫苗的成分除了含有有S蛋白之外,也包含了病毒其他结构性蛋白及非结构性的蛋白质。灭活疫苗引起的免疫反应是多样化的,对人体的保护面更全面。
F:突变对疫苗的影响 Mutation and Vaccine Efficacy
目前世界卫生组织认可的所有疫苗都是以D614病毒刺突S蛋白氨基酸排列顺序为标准,由疫苗产生的体液免疫(抗体)和细胞免疫,都只认识原本D614病毒的S蛋白質的结构。病毒突变后改变了原来病毒S蛋白质的结构,或者改变了氨基酸的排列顺序,多少都会影响由原來疫苗产生抗病毒的抗体及CTL的效力。
可是实际的情形並非完全如此:病毒的S蛋白是由1282个氨基酸组成,其中主要的有72个座落在RBM的氨基酸。72个氨基酸是可以引起12个重要抗体(中和性抗体(Neutralizing antibodies)的产生。恶劣的Delta变种在RBM部位有两个氨基酸的改变,这对疫苗产生有中和効力的抗体的影响大约是17%左右。可是疫苗引起的CTL,其功能则不会因为突変病毒的感染有显著的改变。CTL对抗的不只是座落在RBD包括RBM的氨基酸,而是病毒整体S蛋白的1282个氨基酸构成的257抗原决定簇(257 epitopes ),病毒少于10个氨基酸的突变,对CTL的影响就起不了多大的作用。世卫组织也认可由中国生产的灭活疫苗,由灭活疫苗引起的体液免疫的抗体与细胞免疫反应的CTL,都能更全面性的对抗新冠肺炎病毒。
G:自然免疫 Natural Immunity
普通的冠状病毒对人类的健康是没有显著的威胁的。因为普通冠状病毒与普通流行性感冒病毒的感染症状类似;流鼻涕,打喷嚏,发微烧,咳嗽,数日内也就复原了。普通冠状病毒致病率底,平时人们也没有察觉到它们的存在。实际上冠状病毒在人类社会可能是有千年甚至万年的历史了。只是到了近代,有了细胞培养技术及器官培养技术的应用,再加上快速的核酸检测方法,许多以往不为人知的普通冠状病毒包括近期三种非常恶性的肺炎冠状病毒才渐渐地露面于世。那些能夠感染人类的七种冠狀病毒,其中四种是比较良性,也很普遍的流行于人类社会。据调查,似乎每一个人一生中都会有被其中任何一品种感染。这些病毒与病毒之間,它们基因的结构非常相似,它们与其他比较恶性冠狀病毒(包括SARS-CoV-2)的基因也约有60%至85%类似之处。故此当人受到任何七种病毒的感染,人体产生的免疫反应都会在某种程度上起交叉保护作用的。
免疫系统中的体液免疫与细胞免疫,对人体有不同的保护功能与保护力度;体液免疫(抗体)主要的功能是预防病毒的感染。抗体是通过和病毒表面的S蛋白结合,中和了病毒,阻止病毒附属到人体细胞,防止病毒渗入细胞。细胞免疫产生的有CD4及CD8两种不同功能细胞:CD8细胞(也称为CTL)主要的功能是辨认及杀灭己被病毒感染的细胞。CD4的功能是分泌不同的细胞因子,通过细胞因子协调体液免疫及细胞免疫功能(图片16)
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图片16:源自 international autoimmune encephalitis society。人的免疫系统主要分为B淋巴系统与T淋巴系统。當B淋细胞(右边)受到抗原的剌激时,B淋巴球即变化成Plasma细胞,由此产生抗体。T淋巴系统可分化出CD8 CTL细胞,CTL可以直接杀死被病毒感染的细胞。T淋巴系统也分化出CD4淋巴细胞,CD4淋巴细胞分泌两种Th-1与Th-2协调免疫功能的细胞因子,Th-1协调CTL功能,Th-2协调B细胞的抗体功能。
受到病毒感染后,免疫系统都会有“记忆性的免疫细胞”(Memory B and Memory T lymphocytes)的产生。病愈后,MB和MT细胞还会遗留在免疫系统內。遗留在体内的MB和MT淋巴细胞是有不同的寿命;以2003年的SARS-1病毒为例,SARS-1的MB细胞寿命比较短,可是MT细胞的寿命可达到12年以上。
人若再次的受到同样的病毒或者相似的病毒感染时,MB和MT都会分别被激活,同时也会大量的繁殖。激活了的MB会转变为血浆细胞(Plasma cell), 产生许多抗体(图片16)。被激活了的MT也会大量的繁殖,生产出CD8 CTL (killer T)及CD4 T helper淋巴细胞(图片16)
但是新冠肺炎病毒的感染,尤其是感染力很强的变种病毒(比如Alpha病毒与Delta病毒)都是由上呼吸器官开始,抗体(包括由接种目前的疫苗产生的抗体)及CTL在上呼吸道的防疫功能是非常衰弱的,不能控制病毒在上呼吸器官的感染及产生病变。只有当病毒往下呼吸道蔓延时,疫苗产生的抗体及CTL才能发挥作用,才能阻止病毒对下呼吸道的侵害及造成病变。这就说明了为何新冠病毒在上呼吸道的感染力随着突变越来越强,但是当病毒到下呼吸道,因为有了接种疫苗引起的抗体及CTL的保护,病毒的毒性就起不了作用了。
G1:现有的自然免疫 Existing Natural Immunity
近期科学家Alba Grifoni et al等人,研讨新冠肺炎病患者和健康人群免疫系统中的MT (对抗新冠肺炎病毒的记忆性丅细胞)含量,他们发现到受新冠肺炎病毒感染后,100%的患者血液中含有大量的MT (对抗病毒的记忆性丅细胞),同时他们也很惊奇的发现到有40%至60%的普通人(没有受过新冠肺炎病毒的感染者)也含有抗新冠病毒的MT存在。这说明,普通人群可能是经常有接触到普通感冒的冠状病毒的感染,体内已经培养出许多能对抗新冠肺炎病毒的MT,MT随时都能保护普通人群不受到病毒严重的伤害。类似的现象也在纽约观察到;有40%的普通民众有对抗病毒的MT细胞存在。连续的,约有34%, 28%及50%的普通人群,在德国、荷兰及新加坡也有对抗新冠病毒的MT细胞的存在。
在新加坡,有一半的普通民众都含有对抗冠状病毒的“记忆性免疫细胞(MT),现再加上积极的接种疫苗,新冠肺炎病毒的感染是不可怕的。
在“记忆性免疫细胞”的监控下,只有那些产生轻微及温和病变的病毒,与人类共存的可能性比较高,因为这些病毒没有进一步侵入人的下呼吸器官,即离开了人体再传播,对人类没有大害。只是那些比较恶性的病种,当它们还在人细胞内没有成形前,即会被MT激活的CTL毁灭掉。
在自然界的选择与演化中,人类能具有非常珍贵的免疫系统;平时只要维持免疫功能的完整,人类必会击败所有病毒的侵害。恶劣致病的病毒必将自行消亡,只有温柔的病毒才能与人类共存。
H:人与病毒共生存的可能性Coexisting with SARS-CoV-2
在七种感染人的冠状病毒中,三种非常恶性,能感染下呼吸道器官(图片4)造成严重肺炎及致命的疾病,新冠肺炎病毒就是其中之一。可是新冠肺炎病毒与其他两种恶劣的冠状病毒(SARS-1及MERS)有很大的不同点:新冠肺炎病毒突变得很快,似乎每一突变,病毒的感染力又增長到另一高坡。但是病毒的毒性相对上是保持不变,甚至反而有所下降,致死比率都是保持在2%左右。
若仔细的观察SARS与MARS两种恶性病毒,它们的感染力相对上比较新冠病毒弱,可是造成严重肺炎及死亡率就很高;是13%及32%。SARS与MERS在疫情过后,似乎也就无声无息再也不出现了。新冠肺炎病毒则随着病毒的传播与繁殖,不断的产生突变,其感染力是每一突变比另一突变越来越強烈。可是因为其感染,造成重症及死亡的百分比一般上还是保持不変(2%)。虽然现在有了全面性的接种疫苗,变种病毒的感染性还是很高,但是新冠病毒造成与接种疫苗者有关的死亡率似乎等于零。从种种现象来推测,新冠肺炎病毒的未来,不大可能会与SARS和MERS一样一去不返。在没有监控的情况下,新冠肺炎病毒还会继续的突变,继续的感染人类,但是因为人们接种疫苗的普遍化,再加上自然免疫(尤其是细胞免疫)的提高,新冠肺炎病毒很难有可能感染到下呼吸道器官(图片4),它将会与其他4种温性的冠状病毒相似,以感染人的上呼吸道器官为主,成为普通感冒病毒之一。
结语
历史经验告诉我们,人类文明社会的发展,从来都不是一帆风顺的。自古以来,人类经历了许多瘟疫,淘汰了无数生命。每一次瘟疫都对人类的生命、健康、财物,以及社会经济造成巨大的威胁和破坏。
但值得庆幸的是,人毕竟是“万物之灵”,坚毅不屈,每当瘟疫降临,都会从惨痛教训中得到启发,从而增长智慧。人总会不断研制和开发对抗瘟疫的抗生素、药物和疫苗,战胜并预防瘟疫的重新出现。
眼前全球疫情仍然严峻,然而,基于以下情况:
1、新的以保护上呼吸道为主的鼻腔粘膜疫苗(Intranasal Mucosal Vaccine),已成功研发;
2、现有mRNA疫苗、rDNA疫苗,以及灭活疫苗都在不断的改进;
3、中国成功研发另一款新的mRNA疫苗,只需保存在摄氏2至8度,具有对抗新冠病毒导致死亡的功效,现已进入第三期临床试验。
4、美国大药厂Merck推出一款口服新药Molnupiravir,能有效杀死早中期患者体内的新冠病毒,目前处于第二期临床试验之中,深受美国疾病控制与预防中心(CDC)和美国国立卫生研究院(NIH)的重视。
疫苗的改进,新疫苗和新药的推出,给我们以信心,乌云终将散去,世界必定重现光明。
(稿件内容及作者观点仅代表个人,不代表本媒体立场,文责自负)

本文刊载于《怡和世纪》2021年10月第45期。

作者为《怡和世纪》编委谢华谦, 为加拿大华裔资深微生物医学博士 

反反复复,新冠病毒生命力为什么如此“顽强”?

 

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编辑:YXT